台湾一年约8千人死于肝癌，是死亡人数第二高的癌症。由于肝癌多半是晚期才诊断出来，已不适合动手术切除肿瘤。现行标靶药物及免疫疗法也仅能延长病人生命数个月。最近韩国研究团队于第一期临床试验以NK细胞联合化疗药物治疗肝癌病患，竟有高达八成病患病情获控制，可进一步评估疗效。台湾生物科技企业如基亚生物科技公司也与义大、慈济、奇美等医院合作，积极开发NK细胞的癌症治疗应用，同样值得期待。
NK细胞治疗肝癌，有八成有效
韩国全南大学（Chonnam National University）医学院研究团队第一期临床试验，11名局部晚期肝癌且现行治疗无效病患给予NK细胞整合化疗药物的综合疗法。病患先接受四个疗程化疗，之后再连续五天NK细胞治疗。发现不但约八成受试者癌症不再恶化，更有近四成受试者肿瘤完全消失，超过一半受试者存活超过三年。更重要的是所有受试者皆没有因化疗及NK细胞治疗产生严重不良反应。成果刊登于6月《免疫学前线》（Frontiers in Immunology）期刊。
然而上述疗程结束后患者就没有再接受其他治疗，因此肝癌又再度恶化或复发。研究团队认为NK细胞及化疗疗程若能继续，对病情控制应更有帮助。上述疗法仍需更大规模的临床试验以证明有效性。
NK细胞是什么？
NK细胞全名为“自然杀手细胞”（Natural Killer cell），是人体免疫系统细胞之一。有别于T细胞必须经过一连串刺激、活化过程后才有毒杀外来病原及癌细胞的能力，NK细胞只需接触异常细胞就会“自然”发动攻击，故称为自然杀手细胞。
有癌细胞的肝脏，NK细胞数量较少
NK细胞是肝脏数量最多的淋巴细胞，能帮助消灭肝癌细胞。但研究发现，已产生肿瘤的肝脏通常NK细胞量较少，且量愈少癌症恶化愈快。这显示癌细胞与免疫细胞的拉锯战，癌细胞暂时居于上风。此时若能设法为趋劣势的肝脏补充更多NK细胞，就有机会扭转颓势，遏制癌症恶化。
体外扩张病患自体NK细胞
NK细胞除了内脏器官有，血液循环也有，因此能由血液分离。试验的NK细胞取自病患自身NK细胞。从血液分离的NK细胞数量有限，必须先在体外培养并放大数量（扩张）。研究团队采韩国Vaxcell-Bio Therapeutics公司技术，治疗前先由病患血液分离出白血球，之后于培养液加入刺激NK细胞增生的细胞激素（如IL-2、IL-15）。经2~3星期培养，NK细胞数量扩张300~1千倍。为了确保细胞品质，注射病患前必须确认没有遭病毒、细菌或其他毒素污染，也会确认细胞表面确实有表现NK细胞识别癌细胞的蛋白。
NK细胞如何揪出癌细胞
注射病患肝脏的NK细胞如何发现癌细胞？NK细胞搜索可疑细胞是以缺乏“自身性”为原则（注）。意思是说，当细胞表面缺少正常细胞该有的蛋白，如“抗原呈现蛋白”（如MHC-I），就会遭锁定被攻击。抗原呈现蛋白是免疫系统分辨“自我”和“非我”的重要组成分，也是正常细胞表面该有的蛋白质。无论细胞本身抗原或癌细胞才有的抗原（肿瘤新抗原，Neoantigen）都会被抗原呈现蛋白呈现于细胞表面，当免疫细胞侦测到细胞表面异常抗原，就会锁定并发动攻击。但癌细胞及病毒感染细胞为了躲避免疫系统监视，发展出减少抗原呈现蛋白含量策略。NK细胞则是免疫系统另一层防护，因抗原呈现蛋白含量低的细胞就会被揪出来并歼灭。
NK细胞如何消灭癌细胞
注射病患肝脏的NK细胞可能通过四种手段对付癌细胞：
- 分泌穿孔素（Perforin）及颗粒酶（Granzyme）。穿孔素会在目标细胞表面形成孔洞使细胞内容物外溢；颗粒酶则会进入癌细胞，通过一系列蛋白活化反应使癌细胞走向凋亡（Apoptosis）。
- 通过活化癌细胞表面死亡受器（Death Receptor），直接使癌细胞自行驱动走向凋亡。
- 分泌TNF-α与IFN-γ等细胞激素。这些细胞激素可活化T细胞等其他免疫细胞的功能，扩大提升免疫系统的抗癌防线。
- NK细胞还能借自身表面CD16蛋白，办认被抗体标志的癌细胞并发动攻击。
结语
肝癌病患急需更有效疗法。肝癌若早期发现，以手术切除肿瘤后约一半机会能活五年。较晚期的病患必须接受化疗、标靶药物及放射线治疗等，由于癌细胞已蔓延因此多半仅能“延长”数个月寿命。仅少数接受肝脏移植的病患能多活数年，但复发机会仍很高。肝癌病患需要更有效的治疗方式，以延长生命。如果NK细胞治疗肝癌有突破性进展，将是病患的一大福利。
注：多数免疫细胞（如T细胞）是基于“外来性”（如细菌细胞壁、鞭毛构造）或特定抗原“存在”决定是否攻击。
（首图来源：Pixabay）