心血管疾病始终是台湾居民十大死因前三名，若能好好控制胆固醇浓度，能有效避免心脏病发。最近美国FDA核准以RNA制成的降胆固醇药物（Inclisiran），预防心血管疾病又多了新选择。
现有降胆固醇药物Statin仍不足
血液“低密度脂蛋白胆固醇”（Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）过高是造成“动脉硬化性心血管疾病”（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）主因，因此控制胆固醇浓度是预防心脏病发很重要的一环。Statin类药物能抑制胆固醇合成酵素的活性，是降胆固醇最常用的药物。且多数人耐受性良好可长期服用，但有些病患服药后容易出现“肌肉病变”（Statins Induced Myopathy，SIM）等不良反应，需改用其他类型降胆固醇药物。此外，有些人服用Statin类药物后，仍无法控制胆固醇于建议范围，也需要更有效的药物帮助控制胆固醇。
抑制PCSK9能帮助控制胆固醇
正常情况下，肝细胞表面LDL-R受体蛋白会与血液LDL-C结合将胆固醇“吸收”进入肝细胞代谢、利用胆固醇。进入肝细胞的LDL-R会回收再回到肝细胞表面继续作用，帮助“清除”更多血液LDL-C。因此肝细胞表面LDL-R愈多，血液LDL-C浓度就愈低。十多年前美国科学家发现某些PCSK9基因发生变异者，血液胆固醇浓度都较低，实验证明基因变异会导致肝细胞表面LDL-R数量增加使LDL-C浓度降低，使心脏病发风险减少一半。
PCSK9是蛋白酶，主要由肝脏制造并分泌至血液循环。PCSK9蛋白与LDL-R结合后，会使进入肝细胞的LDL-R分解，无法重回细胞表面，导致血液LDL-C上升，心血管疾病风险增高。这些发现打开新药研发公司后续开发抑制PCSK9以为降胆固醇、预防心脏病药物的研究方向。
Inclisiran是“小型干扰RNA”药物
最近FDA批准诺华制药公司（Novartis）销售的降胆固醇RNA药物Inclisiran，能有效减少肝细胞分泌PCSK9，使肝细胞表面LDL-R增加帮助降低血液胆固醇。与RNA疫苗不同，Inclisiran并非mRNA而是“小型干扰RNA”（small interfering RNA，siRNA）。Inclisiran有效成分进入肝脏细胞后，会使PCSK9基因转录的mRNA被细胞酵素分解，大幅降低肝细胞制造PCSK9蛋白的数量。Inclisiran另一项特点是在细胞内十分稳定耐久，能持续作用，一年只需打两次，就能有效控制胆固醇。
结语
Inclisirna是首款以siRNA技术抑制PCSK9的降胆固醇药物，之前安进（Amgen）及赛诺菲（Sanofi）则以抗体技术发展抑制PCSK9的药物。相较Inclisiran每年仅需注射两次，抗体药物几乎每个月都要打，两种类型PCSK9抑制药物持久性孰优孰劣？似乎高下立判了。
（首图来源：shutterstock）