科学家用CRISPR编辑成功让免疫系统“无视”移植干细胞

加州大学旧金山分校(UCSF)科学家运用CRISPR-Cas9 基因编辑系统,打造了第一个免疫系统“不可见”的多能干细胞,在实验室研究上成功防止了干细胞移植后的排斥反应,被认为是生物工程上的一项创举。

能够演化为任何人体组织的多能干细胞(pluripotent stem cell)被认为相当具有治疗潜力,然而面对免疫系统,任何移植器官、组织、细胞都会被视为外来潜在危险,排斥反应也成为实际应用干细胞治疗面对的阻碍。

科学家曾经认为排斥反应能够通过诱导多能干细胞(iPSCs)解决,毕竟理论上将iPS 细胞移植到提供原始细胞的同一患者体内,身体应该会将移植的细胞认为是“自己人”而不发动免疫攻击,然而实际临床上应用除了昂贵且耗时,由于尚未明了的原因,为个人订制化的iPS 治疗已经被证实是困难的。

为了让干细胞治疗更为可行,UCSF 团队希望通过打造所有需求患者都可使用的“通用”iPS 细胞来回避这些挑战。

在这项研究中,研究人员先是使用CRISPR 删除iPS 细胞中与MHC 蛋白正常运行相关的两个基因(MHC 蛋白几乎位于所有细胞表面,免疫系统会使用其显示的分子信号来区分外来者),让iPS 细胞不会出现这些信号,并得免疫系统不会将其标注为外来者。

而由于缺少MHC 蛋白的细胞自然会成为NK 细胞的标靶,团队再把对巨噬及NK 细胞具有强烈的抑制作用的细胞表面蛋白CD47 加载到病毒中,让病毒将CD47 基因额外复制给缺少MHC 蛋白的实验鼠和人类iPS 细胞上,使细胞能免受NK 细胞的攻击。

在将缺少MHC 蛋白、具有CD47 基因的实验鼠干细胞移植到有正常免疫系统、原先并不匹配的小鼠身上后,研究人员并未观察到免疫反应,而在将同样条件的人类iPS 细胞移植到拟人化小鼠(humanized mice)身上时,排斥反应同样也没有出现。

团队随后也将经过三重工程的iPS 细胞发展为各种类型的人类心脏细胞,并将其移植到拟人化小鼠体内,最终这些衍生出的心肌细胞不仅实现了长期存活,甚至还开始形成基本的血管和心肌,提高未来干细胞用于修复衰竭心脏的可能。

这是首次有团队设计出可以普遍移植的细胞,使其能在免疫功能正常的受体内存活而不会引起免疫反应,UCSF 心脏外科主任、研究主要作者Tobias Deuse 认为,这项研究解决了干细胞和衍生组织的排斥问题,可以说是干细胞治疗领域的一大进步。

由于这些通用干细胞能比过去为个人订制化的干细胞更有效制造,随着研究持续发展,再生医学的愿景也将更接近现实。研究已于《自然-生物技术》(Nature Biotechnology)期刊上发布。