2018年11月，中国基因编辑宝宝引起举世哗然！这个事件的前因，要追溯到2012年横空出世的基因剪刀CRISPR，让人类从此可精准、快速、便宜的编辑DNA。但这把剪刀目前还有技术瓶颈，只适合治疗可拿出体外的免疫细胞。
编辑人体基因，就是修改人体DNA，主要动机是根治基因突变引发的疾病。
“但是，我们真的需要基因编辑来治病吗？”
事情是这样的：DNA是生命的蓝图，指挥细胞生产蛋白质，维持人体的生长与运行。当DNA的重要位置发生突变，“细胞工厂”运行会失控，就可能造成生理失调，甚至像白血病等重大遗传疾病。
“生病了，可以吃药。但基因突变造成的疾病，药物只能控制病情。”凌嘉鸿继续解释：“因为从蓝图就错了，细胞永远只能制造错误的蛋白质。想要根治，最好直接更正蓝图，修改DNA。”
基因编辑，可以从源头下手，找到错误的DNA片段，用一把分子“剪刀”切开，剔除这个错误的基因，或是在缺口处“粘贴”正确的DNA片段。
过去基因突变引发的疾病，药物无法根治，必须终身吃药。现代的基因编辑技术，可以彻底根治基因缺陷，就像用文书软件修改错误一样：找到错字（发现突变基因）、删调试字（剪切突变基因）、补上正确的字（粘贴正确基因）。
所以首先，必需要有一把精准、能够剪开DNA双螺旋的好剪刀，CRISPR就是当前最好用的一把。有趣的是，它来自细菌的免疫系统。
细菌里的基因剪刀
1987年，日本科学家在大肠杆菌的基因体发现一段古怪的规律串行，某一小段DNA（Repeat）会一直重复，重复片段之间又有一样长的间隔（Spacer），用途不明，科学家把这段串行称为CRISPR（clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats）。后来发现，许多细菌都有CRISPR，它是细菌免疫系统的一种机制，可以记忆曾经来犯的病毒。
想不到，这个看似不起眼的DNA片段，将会引爆基因编辑的大狂潮！
故事是这么开始的：当病毒入侵细菌，会把自己的DNA注入到细菌中，企图霸占细菌工厂的资源，复制新病毒，但细菌也不会乖乖挨打，它们的免疫系统可以识别、摧毁病毒的DNA。这是一场微观世界的闪电战，细菌的反击必须够快、够准，才有机会存活！
有些细菌侥幸存活后，会挑选一段病毒的DNA碎片，插入自己的CRISPR串行（增加一段Spacer），就像为病毒创建“罪犯数据库”。当病毒第二次入侵，细菌就能依靠CRISPR串行快速认出这种病毒，第一时间反杀，提高存活率。
细菌遇到病毒入侵，细菌的Cas9会剪切病毒的一段DNA，插在自己的基因组上，就好像为病毒创建“罪犯数据库”。
细菌是如何认出病毒的呢？首先，细菌会用旧病毒的DNA片段（Spacer）当模板，打造一条互补的引导RNA，例如病毒DNA的碱基是T、RNA是A，DNA是G、RNA是C，或是互相颠倒。引导RNA再利用这种互补关系，比对新病毒DNA片段，如果可以互补，表示新旧病毒相同。
然后，一种可以切割DNA的酵素Cas9（武装警察），会抓着这段引导RNA（嫌犯数据），前去“盘查”新病毒的DNA，看看有没有跟引导RNA互补的段落。这一次反过来，RNA是A，DNA是T；RNA是C，DNA是G，或是互相颠倒。
一旦找到了，Cas9立刻剪开“被认出”的DNA片段。DNA被剪断摧毁，病毒就没戏唱了。这种细菌的免疫机制，称为CRISPR-Cas9。
基因神剪CRISPR
这么基础的细菌免疫学，跟基因编辑有什么关系呢？想想，基因编辑的关键是：找到一把可以切开DNA，又不会随便乱剪的分子级剪刀。细菌的Cas9酵素，凭着一段引导RNA，就能精准“喀擦”锁定的DNA片段。好剪刀，不用吗？
实务上的操作方法很简单：先将Cas9做好、放入冰箱，想要剪某段DNA，就订做一条互补的引导RNA。然后将Cas9解冻、与引导RNA结合，再用电击的方式进入细胞，让它去剪切错误的基因。
坏基因剪切来了，怎么粘贴好的基因？因为细胞天生会自动修补受损的DNA，只要把正确的基因送进细胞核，就有机会被细胞拿来修补Cas9剪切的断口，完成基因编辑！
基因编辑技术大跃进
CRISPR不是第一把基因剪刀。早在1990年代，科学家就开发了许多种能“剪开”DNA的酵素。每种酵素有自己的特殊结构，只能跟特定的DNA片段结合，借此精准切割目标基因。只不过，如果研究者想剪开另一段DNA，即使串行只有一点点差异，也要花费两三个月重新设计、组装全新的酵素，技术复杂、耗时又花钱。
直到2012年，科学家找到CRISPR这把神剪！它不像过去的酵素剪刀：剪一种基因，设计组装一把酵素剪刀。CRISPR从头到尾只用一把万能酵素剪刀Cas9，加上一条引导RNA，就能切割所有的DNA。目标基因换了，订购一条RNA就好，不需要重新设计复杂的酵素，技术和价格门槛都非常低。
所以CRISPR一问世，立刻铺天盖地应用在细菌、真菌、动物、植物、人类医学。2010年有关CRISPR的论文不到50篇，到了2015年，已暴增到1,100篇。
基因编辑治疗免疫疾病
“既然CRISPR这么好用，是不是可以终结所有的遗传疾病了？”可惜的是，这把剪刀还有很多技术上的瓶颈，还不适合直接治疗人体细胞。
“最重要的瓶颈之一：这把细菌的基因剪刀用在人体的DNA，不是百分百准确。”凌嘉鸿慎重提醒。
Cas9能辨认的串行是23个碱基，但人体DNA碱基串行有65亿个，Cas9想要找到正确的串行，宛如大海捞针。
以统计学方法来算，要从65亿个碱基串行里找到一条独一无二的串行，长度至少要28个，低于这个数字，找到的可能只是相似的串行，因此Cas9无法保证统统剪对位置。当Cas9切错位置，可能造成难以想象的副作用。
“目前比较安全的做法，是先从病人体内取出细胞修改，确定没问题再放回体内。”凌嘉鸿说。不过，大部分细胞、组织都不可能任意取出，只有随时悬浮在血液中的免疫细胞，抽血就能取得。如果有人免疫细胞先天不足，可以先把它们取出体外，修改基因，例如把T细胞取出来，“教会”它们癌细胞长什么样子，再把“变聪明”的T细胞放回体内，找出癌细胞进行摧毁。
目前基因编辑还不适合直接编辑人体内的细胞，比较安全的做法是把细胞拿出，在体外编辑，例如：修正免疫细胞的基因，治疗免疫疾病。
最近几年，很多医药或癌症研究都转向CRISPR，像中国很早就开始将CRISPR搭配免疫疗法，美国、欧洲也渐渐跟上。CRISPR还可用在干细胞，先从病人身体取出干细胞，先在体外进行基因编辑，再放回体内分化成各种健康细胞，更是潜力无穷！
（首图来源：shutterstock）