瑞德西韦是当前最有希望对抗新冠肺炎的候选药物，除了瑞德西韦，全球研究者也分头筛选其他老药，希望尽快找到解决方案。台湾中研院抗疫国家队，采取“老药新用”策略，从医保学名药下手，以期尽快找到有效药物。
今年（2020年）二月，中研院化学所陈荣杰副研究员团队，成功合成“百毫克级”、纯度达百分之97的瑞德西韦，且已精进到“克级”、纯度99%。消息一出，引爆全台热议，因为瑞德西韦（Remdesivir）为当前最有希望对抗新冠肺炎的候选药物。
根据4/11“新英格兰医学期刊”（New England Journal of Medicine）的最新研究，来自美国和全球的53名病患通过恩慈疗法，接受瑞德西韦治疗后，三分之二患者的病情获得缓解，为全球卫生当局带来正面消息，但仍需要等待控制安慰剂的双盲试验结果，才能确认瑞德西韦的疗效。故此，全球科研单位皆同步寻找更多可能备选药物，台湾自不例外。
只是从零研发新药缓不济急，中研院新冠肺炎抗病毒小分子药物小组召集人——谢兴邦研究员兼副主任，拟定“老药新用”、开发医保学名药等策略，期待从过去药物及时找到有效解决方案。今年（2020年）4/10传出初步捷报，生物化学研究所梁博煌研究员从上百种化合物中筛选出新冠病毒类蛋白酶抑制剂，已证实可在体外抑制新冠病毒复制。
中研院生医转译研究中心谢兴邦副主任，于本次中研院新冠肺炎抗病毒小分子药物小组担任召集人，拟定老药新用、医保学名药优先等重要策略。摄影：林洵安
不论从零开始或老药新用，研发抗病毒药物的关键为：找到抑制病毒复制的分子或化合物，作为药物的原料—-先导药物（lead compound）。但寻找先导药物并非乱枪打鸟，一开始必须先选择特定的“靶点”。
“靶点”，即是药物分子作用的目标，通常是指以药物干扰“病毒复制过程的某个阶段”，目的是稳定、有效地压制病毒。谢兴邦比喻，病毒入侵细胞就像小编走进中研院生医转译中心，必须通过层层关卡检查。只要其中一道关卡挡住了，小编（病毒）就无法完成任务了。
以新型冠状病毒所属的核糖核酸（ribonucleic acid, RNA）病毒来说，病毒借由胞吞作用（endocytosis）进入细胞后，会先将自己分解、把遗传物质（RNA）释放出来，以便复制。接着，病毒会强迫宿主细胞的蛋白质合成系统，按照病毒信使RNA（messenger RNA, mRNA），合成病毒复制所需的蛋白质“零件”与RNA。这些蛋白质“零件”和RNA会重新组装成数百个完翻新病毒，最后离开宿主细胞。
靶点在哪？比方说：在病毒复制过程中，是由许多蛋白酶（enzyme）负责病毒蛋白质和RNA的合成、切割、重组等等工作。只要想办法抑制这些蛋白酶的活性，就可以达到“卡关”的目的。一般来说，以欺敌战略居多，也就是使用化学结构相似的分子来代替合成时所需要的“零件”，即有机会阻断复制流程，而这些可被蒙骗的蛋白酶就成为很好的靶点。
拿著名的候选药物瑞德西韦而言，即以病毒RNA复制所需RdRp聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase, RdRp）为靶点，用瑞德西韦的分子冒充病毒RNA的零件，欺骗RdRp聚合酶拿它去组装新的RNA，使组装完成的RNA宛如被塞入异物的机器，无法发挥正常功能。
（1a）病毒棘蛋白与细胞表面受体ACE2结合，就像用锁插入钥匙开门，TMPRSS2则会帮助病毒进入细胞。（1b）细胞膜凹陷形成囊泡，把病毒包裹起来，进入细胞。（2）病毒进入细胞后会释放遗传物质RNA，并切断RNA以便复制。（3）病毒绑架细胞的蛋白质合成系统，制造病毒复制所需各种多胜肽。（4）有些多胜肽负责复制病毒RNA，有些复制病毒结构的“组件”。（5）将复制完成的RNA与结构组件，组合成一个个新病毒。（6）新病毒离开宿主细胞。数据源：谢兴邦图说重现：黄晓君、林洵安
选定某个靶点后，研究者再以高速化合物筛选（high throughput screening）或AI虚拟药物筛选，从茫茫化合物里挑出几种最具有潜力的先导药物。先导药物再经过一连串化学修饰与活性优化，并进行药物动力学评估与疾病动物模型的确效评估，一步步走到候选药物阶段。简言之，了解该药物被活体吸收之后，在体内如何分布、代谢，以及是否能达到期望的效果等，再进入临床“前”试验。
临床前实验包括：通过白老鼠、狗、猪、猴子甚至猩猩，进行候选药物之安全性评估，以了解药物是否有潜在的副作用，更重要的是找到临床起始安全剂量。此外，还要决定该药物除了主成分，是否添加其他“赋形剂”，以及最终药物呈现的形式—锭剂、胶囊、喷雾或针剂等等，才能到达最后关卡—人体临床试验。
药物成功上市后获利丰厚，但中途失败，甚至一路过关斩将，却在临床实验卡关的案例不可胜数。谢兴邦提到：“在美国，一种药物从制造到临床实验过关、经食品药物管理局（food and drug administration, FDA）批准上市，一般需要耗时十到十二年，花费超过十亿美金。”
当前疫情全球燃烧，花费十年从头研发新药，显然缓不济急。此刻，已通过临床试验核准的抗病毒药物，或是已上市的“老药”，可大幅缩减开发时间和花费，俨然成为最具优势的候选者。
老药如何新用？事实上，许多老药的“副作用”常常成为另一种疾病的解决方案，最有名的案例就是俗称“威而钢”的Sildenafil。“威而钢本来是用来治疗心脏冠状动脉循环不良、心绞痛等症状，但功能不高。反而因为意外改善病人的性功能，一炮而红。”谢兴邦打趣地说道。
“这些药品已经走过药物代谢动力学、安全药理评估等步骤，老药新用时无需重来，可省下大量时间与金钱成本。”谢兴邦假设：“以目前最知名的候选药物瑞德西韦为例，中国新冠病毒研究所于今年1/21或更早，即发现瑞德西韦可以抗COVID-19活性，原药厂吉利德科学公司预估4月底取得初步数据，而症状中度的患者实验，预定5月取得临床结果。如果解盲成功，这次老药新用只花了3个月左右！”。
数据源：谢兴邦／图说重现：林洵安
瑞德西韦原本是美国药厂吉利德科学公司（Gilead Sciences, Inc.）针对埃博拉病毒所开发的药物，但是效果不佳，反而在新冠肺炎的治疗上派上用场。目前瑞德西韦已有超过1700名病患以“恩慈使用”（compassionate use，也即对于重症患者，基于人道考量试验新药）使用过，在美国已进入临床三期随机分配/ 双盲试验，也是上市前的最后检验步骤。此阶段人数规模大，受试者通常会纳入不同国家，人数数百到数千位；同时会采用研究者与受试者均不知吃的是药剂还是安慰剂的“双盲试验”（double- blind studies），确保药物效力研究的准确性。
一旦未来证实瑞德西韦是有效药物，接下来端看吉利德是否有能力大量生产，在扑灭美国疫情大火之余出口支持其他国家。若答案是否定的，台湾就会考虑使用原厂委托制造，或借由强制授权的方式自行生产。
所以下一个问题是：台湾有能力自制瑞德西韦吗？二月中，中研院化学所陈荣杰团队与国卫院合成团队，分别完成瑞德西韦合成演练，“在短时间、缺乏原物料的状况下完成艰巨任务，代表台湾研究团队在有机化学之功夫扎实，具有逢山开路、遇水搭桥之能力。”不过谢兴邦补充，工厂公斤级所需的反应槽配备与实验室克级的精密仪器配备，具有不小的差距，未来放大生产时，仍需克服设施、化学反应条件、纯度，甚至杂质纯化等等诸多关卡。
数据源：中研院秘书处／图说设计：陈昶宏其次，目前吉利德公司只发布分子结构与合成步骤，尚未公布新药查验登记（NDA）时所需要详细药品规格，如剂量、纯度、瓶装大小，以及针剂规格等等，这些目前仍属吉利德的营业秘密。若未来台湾厂商希望自行制造瑞德西韦，仍需要获得吉利德授权，以取得相关资料。
除了瑞德西韦，全球研究者也分头筛选其他老药，希望尽快找到解决方案。美国FDA于3/31已紧急授权疟疾药物羟氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）和氯喹（chloroquine，CQ）用于治疗新冠肺炎。另一可能药物法匹拉韦（Favipiravir），原本是日本富山化学开发对抗流行性感冒病毒，目前日本和中国也转而尝试对抗新冠肺炎。此外，治疗艾滋病毒的达卢那韦（Darunavir）、抗流感病毒的阿比朵尔（Arbidol），以及日本生产机制的类固醇药物，制成气喘鼻喷剂以抑制免疫系统过度反应、舒缓发炎症状的Ciclesonide，最近又发现治疗头虱的伊维菌素（Ivermectin）以及治疗骨髓纤维化的JAK1/2抑制剂捷可卫锭（Ruxolitinib）等等，皆在各国如火如荼进行试验。
那么，台湾中研院抗疫国家队，又有何策略和行动呢？
除了老药新用，谢兴邦认为，可优先从医保数据库中筛选学名药。因为专利药物如瑞德西韦，受到知识产权权保护，未经授权不能生产、销售，相对麻烦。但医保数据库有很多专利过期、可由他厂制造的“学名药”，甚至台湾本来就会生产的“国产药”，可直接进入量产。
做法是：研究团队先选定靶点之后，将医保数据库中的所有药物以AI特有计算公式进行筛选配对、排序，评估最有潜力的老药，通过靶点筛选测试以及细胞抗病毒试验，若老药在细胞攻毒实验，显示不错抑制活性，即有机会直接进入人体临床试验。
中研院抗病毒小分子药物小组已成立药物资源共享平台，与其他学术单位互通研究情报，优先从抗SARS以及抗其他病毒的药物下手，或是依照各种靶点筛选出来的化合物，寻找较有可能的候选药物。“因为药物开发涉及专利，过去研究者多各自奋斗；但现在国家进入紧急状态，大家都明白必须同舟共济，才能渡过难关。”谢兴邦感慨道。目前抗病毒小分子药物小组分为五大团队，分头并进务求御“毒”于国门之外。
数据源：谢兴邦／图说设计：黄晓君、林洵安
以靶点筛选团队为例，研究者根据先前SARS病毒研究，选定类3C蛋白酶（3C-like protease, 3CL protease）为靶点。当病毒入侵细胞后，类3C蛋白酶会负责切割病毒转译的复合蛋白质，以产生各种功能不同的多胜肽，作为病毒复制的“工具”，与RdRP聚合酶分属不同关卡的靶点。中研院生化所梁博煌研究员、阳明大学黄琤副教授和高雄医学大学李景钦教授针对关键蛋白酶或聚合酶创建筛选平台。日前梁博煌已从上百种化合物中筛选出新冠病毒类蛋白酶抑制剂，并证实可在体外抑制新冠病毒复制，比已知的抑制剂强10倍！此外，成功大学庄伟哲教授、清华大学王慧菁副教授，则针对病毒ACE2受体筛选平台寻找有效药物。
生医所陶秘华研究员任务是创建腺相关病毒（adeno associated virus, AAV）的动物模型，寻找可以直接将病毒拒于细胞外的药物，或是病毒进入细胞后的抑制药物。中研院詹家琮博士、台湾大学张淑媛教授、长庚大学施信如教授和国卫院感疫所，分别创建细胞抗病毒评估试验，例如：病毒空斑和病毒复制抑制实验。AI筛选平台由台湾大学阮雪芬教授与AI实验室共同合作，中研院生医所黄明经研究员和应科中心林荣信研究员使用生物信息方法，进行虚拟药物筛选。
运用老药新用策略，谢兴邦评估，全球最快几个月内可能找到有效药物。但面对新冠病毒的高突变率，未来可能衍生出好几种剧本：其一是如疱疹病毒般，感染后就病毒不会被根除，而是进入“潜伏期”，一旦身体免疫力下降症状就会复发；其二是识别难度提高，未来当病毒突变到难以与其他疾病辨认时，一次给予不同症状治疗的鸡尾酒疗法，可能会成为主流。
新型冠状病毒笼罩全球，谁都无法预测何时能拨云见日，但可确定的是药物研发正考验各国科研实力。谢兴邦回到中研院合成德瑞西韦的例子，“在有原料、有时间的情况下要合成药物，对各研究团队来说都不难，但从无到有、如此短的时间内合成药物，唯有基础训练扎实者才可能脱颖而出、完成任务。”台湾基础科研厚积薄发，正在本次疫情发挥不凡战力。